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Offre n°256 - offre de thèse : "identification de nouveaux gènes de déficience intellectuelle par neurogénomique fonctionnelle"


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  • Type d'offre :
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Date d'arrivée à l'ITMO : Vendredi 18 Mai 2018

Appel à candidatures

offre de thèse

 

 

Intitulé du doctorat

Identification de nouveaux gènes de déficience intellectuelle par neurogénomique fonctionnelle

 

 

Financement

Bourse de l’Ecole Doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (SSBCV) sur une durée de 3 ans

 

 

Unité de recherche

INSERM UMR1253 équipe « Neurogénomique et Physiopathologie Neuronale » dirigée par le Dr Frédéric Laumonnier, Université de Tours, Tours, France

  • Encadrant responsable de la thèse : Pr Annick TOUTAIN, email : annick.toutain@univ-tours.fr
  • Co-encadrant : Dr Marie-Laure Vuillaume Winter, email : m.winter@chu-tours.fr

 

 

Contexte du projet

La Déficience Intellectuelle (DI) touchant 2 à 3% de la population, est un enjeu majeur de santé publique. Elle constitue un ensemble hétérogène, de causes très variées, notamment anomalies chromosomiques ou maladies monogéniques rares. Dans la DI modérée ou sévère aucun diagnostic ne peut être établi dans 50 à 60% des cas. Les avancées récentes en matière d’analyse génétique avec le séquençage à haut débit (SHD) ont permis des progrès majeurs avec l’identification de plus de 600 gènes impliqués dans la déficience intellectuelle dont la plupart code des protéines jouant un rôle clé dans la structure ou le fonctionnement synaptique. Dans les cas sporadiques, suivant une approche basée sur l’hypothèse d’une mutation survenue de novo, le SHD d’exome a un rendement diagnostique de 30% à 50% selon les séries. Dans un projet collaboratif inter-régional, HUGODIMS (Projet interrégional du grand Ouest pour l'exploration par approche exome des causes moléculaires de déficience intellectuelle modérée ou sévère), nous avons fait la preuve que cette stratégie est efficace. Suivant une hypothèse de mutation de novo, un SHD d’exome dans une cohorte de 75 trios (patient et les deux parents), a permis d’établir un diagnostic moléculaire  chez plus de 50 % des patients et de nouveaux gènes de DI ont été identifiés chez près de 20 % des patients, dont certains ont été publiés (CHAMP1, PSMD12, GNB1, TRIP12, CAMK2A, CAMK2B). Sur les 12 patients que nous avons inclus, 5 ont eu un diagnostic validé avec identification d’une mutation dans 5 gènes connus et 3 sont porteurs d’une mutation dans un nouveau gène candidat. Ces 3 nouveaux gènes candidats font actuellement l’objet d’analyses fonctionnelles pour valider leur implication dans la DI.

 

 

Projet de thèse

Le projet de thèse vise à identifier de nouveaux gènes de DI par l’analyse d’une série de 23 nouveaux patients atteints de DI modérée à sévère, syndromique ou non spécifique, sans diagnostic posé et sans antécédent familial, avec une hypothèse de mutation de novo. En se basant sur les résultats de notre précédente série d’exomes, cette analyse devrait permettre l’identification potentielle de 4 à 6 nouveaux gènes candidats qui feront l’objet d’analyses fonctionnelles. Ce projet s’appuiera sur l’équipe clinique du service de génétique du CHU de Tours pour le recrutement des patients. Cette équipe a une expertise reconnue en matière de DI (Centre de Référence et de Compétences pour les Anomalies du développement et pour la Déficience intellectuelle au sein des filières Maladies Rares AnDDi-Rares et DéfiScience). Elle collabore avec les autres CHU de la région HUGO pour le projet HUGODIMS et le projet OFIDRIMS (Multi-Omics and IPSCs to Improve Diagnosis of Rare Intellectual Disabilities), et avec le réseau national DI des laboratoires de Génétique Moléculaire.

Le séquençage d’exome des 23 trios sera effectué par le Centre National de Génotypage pour 13 nouveaux patients inclus dans le projet HUGODIMS 2 (financements GIRCI-GO et ARS) et par la société Integragen (financement CHU) pour 10 autres patients.

Les variants candidats retenus grâce au traitement bio-informatique des données de séquençage (CNG, Integragen ou logiciel REGOVAR) seront ensuite évalués sur le plan fonctionnel sur différents supports biologiques : d’une part les cellules de patients (lymphocytes, fibroblastes, voire IPSCs) pour l’étude de l’expression génique et protéique ; ou d’autre part, des modèles cellulaires neuronaux (cultures primaires hippocampiques, corticales) chez lesquels la mutation candidate sera exprimée afin de déterminer le rôle neurodéveloppemental et physiopathologique du gène candidat.

Il s’agit donc d’un projet de recherche translationnelle allant de l’analyse phénotypique précise du patient à l’identification du gène par le SHD et aux études fonctionnelles sur modèles cellulaires neuronaux. Il s’inscrit dans les travaux menés depuis plusieurs années par l’équipe 2 de l’U930 dans le domaine de la déficience intellectuelle et des neurosciences.

 

 

Profil du candidat

  • titulaire d’un Master 2 ;
  • connaissances théoriques en biologie cellulaire et moléculaire ;
  • connaissances  en bio informatiques (analyse des données d’exomes, connaissances des bases de données en génétique humaine) seraient un atout ;
  • première expérience des techniques de base en biologie moléculaire et cellulaire (PCR, séquençage, culture cellulaire, transfection, western-blot, IF…) ;
  • forte motivation pour faire une thèse ;
  • bonnes capacités d’analyse et de communication ;
  • grande rigueur scientifique et technique.

 

 

Postuler

Envoyer par mail avant le 12 juin 2018 au Pr Annick Toutain  (annick.toutain@univ-tours.fr) et au Dr Marie-Laure Vuillaume Winter (m.winter@chu-tours.fr) :

  • lettre de motivation ;
  • CV ;
  • relevé de notes de Master ;
  • si possible deux contacts pour des lettres de recommandation.

 

Contact


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